Was Molnupiravir gefährlich macht

Im Kampf gegen das Coronavirus macht derzeit eine neue Tablette von sich reden: das von der US-Pharmafirma Merck entwickelte Molnupiravir. Die Schweiz hat sich auf Empfehlung der Taskforce bereits einige tausend Packungen vertraglich reserviert. Zugelassen ist das Medikament hierzulande aber noch nicht, der Antrag ist bei Swissmedic hängig. Bewegung gab es indes in den USA, wo Merck für Molnupiravir bei der US-Arzneimittelbehörde FDA eine Notfallzulassung beantragt hat: Das Beratergremium der FDA sprach sich vergangenen Dienstag mit einer knappen Mehrheit für eine Zulassung aus. Damit könnte die offizielle Zulassung in den USA in Kürze folgen.

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Urs Greber, Professor für Molekulare Zellbiologie Universität Zürich.

«Der Entscheid des Beratergremiums hat mich sehr überrascht», sagt Zellbiologe Urs Greber, der an der Universität Zürich selber an Wirkstoffen gegen Sars-CoV-2 forscht. Und er fügt an: «Ich finde das ehrlich gesagt ziemlich unvorsichtig und nicht nachvollziehbar.» Für diese Einschätzung führt er im Wesentlichen drei Gründe an:

1. Potenziell gefährliche Variantenbildung

Das Arzneimittel kann die Entstehung von Virusmutanten begünstigen. Das funktioniert so: Der Wirkstoff führt dazu, dass im Erbgut des Coronavirus ein falsches Nukleotid – also ein Baustein der RNA – eingebaut wird. Das passiert zufällig an verschiedenen Orten im viralen Genom. Wenn das Genom viele Fehler enthält, kann der Kontrollmechanismus des Virus diese nicht korrigieren, die Vermehrung des Virus kommt zum Stillstand – die Infektion ist gestoppt.

Problematisch wird es, wenn das Medikament nur wenige solcher Fehler verursacht. Dies kann laut Urs Greber geschehen, wenn die Konzentration des Wirkstoffs in den Zellen tief ist – zum Beispiel, weil jemand vergisst eine Tablette zu schlucken. In der Folge könnten die Korrekturmechanismen des Virus gewisse Fehler ausmerzen, aber andere vielleicht nicht, und das Virus würde sich weiter vermehren.

«Das ist potenziell gefährlich, weil man nicht weiss, welche Mutationen entstehen und was diese bewirken.»Urs Greber, Zellbiologe

Es sei generell sehr schwierig, Wirkstoffkonzentrationen im lebenden Organismus zu kontrollieren, weiss Zellbiologe Greber. Erst recht ist es praktisch unmöglich, die Konzentration eines Medikaments in allen Zellen vorauszusagen. Wenn eine Zelle aber nur eine geringe Konzentration des Wirkstoffs enthält, kommt es nur zu ein paar wenigen Mutationen im Virus. Es bleibt vermehrungsfähig und verbreitet sich. «Niemand kann sagen, wie hoch die Wahrscheinlichkeit dafür ist», erklärt Urs Greber. «Das ist potenziell gefährlich, weil man nicht weiss, welche Mutationen entstehen und was diese bewirken. Natürlich kann man dagegen einwenden, dass das Virus auch ohne das Medikament mutiert, und dass das Medikament nichts prinzipiell Neues bewirkt. Aber die Anwendung dieses Wirkstoffs ist mit Risiken behaftet und erhöht die Gefahr viraler Mutationen.» Der Zellbiologe schliesst nicht aus, dass sich zudem schnell Resistenzen gegen das Medikament bilden könnten. Laborversuche mit anderen Coronaviren haben dies bereits gezeigt. Das sei hier aber nicht das grösste Problem, denn diese Gefahr besteht auch bei anderen Medikamenten, sagt Urs Greber.

2. Mutagene können auch gesunde Zellen schädigen

Bei Molnupiravir bestehe gemäss Greber ausserdem eine ganz besondere Gefahr der Nebenwirkung, die von anderen Medikamenten nicht ausgeht. Molnupiravir ist ein sogenanntes RNA-Mutagen. Als solches wirkt es nicht nur auf das zu bekämpfende Virus, sondern möglicherweise auch auf die RNA-Produktion der Zellen oder als Metabolit – also als Zwischenprodukt – gar auf die Vervielfältigung der DNA, und könnte so die zelluläre Genaktivität verändern. Die Folgen wären nicht absehbar. Eine Laborstudie mit Kulturen von Tierzellen hat gezeigt, dass ein Abbauprodukt von Molnupiravir (β-D-N4-Hydroxycytidin, NHC) in gewissen Konzentrationen ähnlich mutagen wirkt wie UV-Strahlung. Problematisch ist auch hier, dass sich die Gefahr aktuell nicht abschätzen lässt und sich die Folgen erst mehrere Jahre nach der Anwendung des Medikaments zeigen würden.

3. Geringer Nutzen des Medikaments absehbar

«Der Gewinn des Medikaments ist eher klein», sagt Urs Greber. Es bringe nur jenen Personen etwas, die leichte bis moderate Symptome haben, jedoch mindestens einen Risikofaktor für einen schweren Verlauf. Bei ihnen sinkt gemäss Studien das relative Risiko vor Hospitalisierung oder Tod um circa dreissig Prozent. Zur Behandlung von schweren Fällen bringt das Medikament aber nichts, wie die klinische Studie zeigt.

Insgesamt ist Molnupiravir in der Einschätzung von Urs Greber kein Game Changer. Vielmehr sei es ein Strohhalm, an dem man sich klammere – mit dem Risiko von Nebenwirkungen, die nicht zu kontrollieren sind.