Folge 6: Modernas Griff nach den Sternen

Hast du schon einmal von «Ginette» gehört? In Frankreich ist es der Spitzname, den Eingeweihte dem Gymnasium Sainte-Geneviève in Versailles geben. Es hat den Ruf, die beste Vorbereitung auf die Grandes Écoles in Frankreich zu bieten. Das sind wirklich «Insider». Es mag daher ein wenig seltsam erscheinen, Stéphane Bancel, den inzwischen milliardenschweren Chef von Moderna, in die Kategorie der mRNA-Outsider einzuordnen. Zumal er die globalisierte Version des Klassenbesten ist: Ecole Centrale, Harvard Business School und Young Global Leader des Davoser Forums. Und doch…

Und doch ist Bancel auch ein Dungeons and Dragons-Spieler – meiner bescheidenen Meinung nach die beste Schule der Kreativität auf der Welt. Er ist auch ein Geek der Apple-Generation. Und ich vermute, dass er vom amerikanischen Traum beseelt ist. Nach einem kometenhaften Aufstieg an die Spitze der Biomérieux-Gruppe mit ihren 6000 Mitarbeitenden und zwei Milliarden Euro Umsatz im Jahr 2007, liess er nach fünf Jahren im Alter von 34 Jahren alles hinter sich, um sich einem mikroskopischen Start-up-Unternehmen im Raum Boston zu widmen: Moderna. Das war im Jahr 2011. Zehn Jahre später kennt jeder den Namen des Unternehmens, das einen der ersten Covid-19-Impfstoffe entwickelt hat.

König Noubar

«An meinem ersten Tag gab es nur einen Mitarbeiter. Wir hatten kein Büro und keine Laboratorien. Und nur ein kleines Experiment, das Ergebnisse an einem Dutzend Mäusen zeigte», sagt Stéphane Bancel in einer Videokonferenz von seinem Büro in Boston aus. Er trägt einen dünnen Rollkragenpullover, der sich allein durch seine beige Farbe von Steve Jobs‘ dunkler Uniform unterscheidet.

Moderna

Das erste Labor in Cambridge.

Es ist wahr. Er startete mit wenig, aber immerhin mit Flagship Ventures. Es war diese Risikokapitalgesellschaft, die ihn davon überzeugte, das Deck des Biomérieux-Flugzeugträgers zu verlassen und das Steuer eines Schiffchens zu übernehmen. Einer der Gründer taufte es, in dem er «Modified», in Anspielung auf die Modifikation der RNA Basen, die Kati Karikó und Drew Weissman erfanden (siehe Folge 4), mit «RNA» verband.

Zunächst ein Wort zu Flagship. Risikokapital ist eine Industrie der Territorien und Netzwerke, ein technologisches Game of Thrones mit wissenschaftlichen Häusern und Herrschaften. Im Biotech-Königreich Boston, das sich in den späten 2000er-Jahren zwischen dem Massachusetts Institute of Technology MIT und der Harvard Medical School entwickelt hat, ist Flagship ein König. Es gibt keinen grossen Deal, an dem der Gründer des Unternehmens, Noubar Afeyan, nicht beteiligt ist. Nicht nur, weil der in Kanada ausgebildete Biochemie-Ingenieur armenisch-libanesischer Herkunft ein Flair dafür hat, sondern auch, weil er über ein beeindruckendes Netzwerk in Industrie und akademischer Forschung verfügt. Tatsächlich war es einer seiner universitären Kontakte, Robert Langer, der ihn mit dem kleinen Experiment an zehn Mäusen bekannt machte, das Stéphane Bancel beschreibt.

MIT

Robert Langer.

Robert Langer, Professor für Bioengineering am MIT, ist ein Biotech-Rockstar, sagen alle Wissenschaftler, die seinen Namen nennen. Vor ein paar Jahren berichtete das Magazin Nature über einen typischen Tag in seinem Leben: eine Agenda, die ausgedruckt drei Seiten lang ist, und ein frenetischer Gebrauch von E-Mails. Die meisten Leute in seinem Terminkalender bekommen 15, maximal dreissig Minuten. Sein Assistent weist mir einen Platz in den oberen Rängen zu.

Es ist schwer, Robert Langers Aufmerksamkeit in seinem schwach beleuchteten Büro am MIT zu gewinnen. Er schreibt E-Mails während wir reden. Er schaut nur in die Kamera, um ganz bestimmte Fragen zu beantworten. Und er ist kein Schmeichler, der einem sagt, dass man relevant sei. Robert Langer bestätigt zerstreut, dass ein Gespräch mit dem Harvard-Forscher Derrick Rossi, der im Mai 2010 zu ihm kam, um ihn zu einer gerade gemachten Entdeckung zu befragen, zur Gründung von Moderna führte. Es heisst, dass der Harvard-Immunologe Tim Springer, ein Kollege von Derrick Rossi, ihn Robert Langer vorstellte, um ihn bei der Gründung eines Start-ups zu beraten. Denn Robert Langer ist mit damals rund 25 Start-ups nicht nur ein Fürst der Forschung, sondern auch des Unternehmertums. Aber da war noch etwas anderes.

Von Stammzellen zu allen Therapien

Die Entdeckung von Derrick Rossi, Assistenzprofessor in der Abteilung für Regenerationsbiologie an der Harvard Medical School, betrifft Stammzellen, also Zellen, die sich noch nicht spezialisiert haben. Rossi hofft, wie andere Forscher auch, ihre Spezialisierung auf die Herstellung von Ersatzzellen wie roten Blutkörperchen oder Herzmuskelzellen lenken zu können, und warum nicht auch auf Neuronen. Aber wie alle seine amerikanischen Kollegen zu dieser Zeit hat er ein Problem. Diese Stammzellen stammen in der Regel von menschlichen Embryonen, die von Fruchtbarkeitskliniken nicht verwendet werden. In einem Land, in dem die Abtreibung in weiten Teilen der Bevölkerung noch nie voll akzeptiert wurde, entfacht dies eine heftige bioethische Debatte. Im Jahr 2001 hat US-Präsident George Bush das Problem gelöst, indem er den Zugang zu embryonalen Stammzellen drastisch eingeschränkte – Obama wird diese Entscheidung 2009 rückgängig machen.

Im Jahr 2006 gelang es dem japanischen Forscher Shinya Yamanaka jedoch, gewöhnliche erwachsene Zellen so umzuprogrammieren, dass sie wieder zu Stammzellen wurden. Dafür erhielt er 2012 den Nobelpreis. Derrick Rossi war zu dieser Zeit in Stanford und sah in dieser Entdeckung eine Lösung für sein Problem. Aber es gibt ein neues Hindernis. Yamanaka setzte Retroviren ein, um die genetischen Sequenzen zur Umprogrammierung der Zellen zu übertragen. Das Risiko besteht darin, dass dies zu unbeabsichtigten Mutationen im Genom führt. Und Mutationen bedeuten oft Krebs.

Derrick Rossi gehört jedoch zu einer kleinen Gruppe von Forschern, die 2005 den Artikel von Kati Karikó und Drew Weissman in der Zeitschrift Immunity gelesen haben (siehe Folge 4). Er fragt sich, ob es möglich ist, Zellen mit Hilfe von mRNA umzuprogrammieren, da keine Gefahr besteht, dass sie durch die Integration Mutationen im Genom verursacht.

Convelo Therapeutics

Derrick Rossi.

Derrick Rossi wurde 2007 von Harvard angeworben und beauftragte einen seiner Postdocs, Luigi Warren, mit dieser Aufgabe. Wie Karikó und Weissman synthetisiert auch Luigi Warren mRNAs mit modifizierten Basen, wie Pseudo-Uridin, um parasitäre Entzündungen zu vermeiden. Im November 2009 gelang es ihm, mRNAs zu transfizieren und in Mauszellen einzuschleusen. Das Ergebnis: Diese Zellen wurden tatsächlich in Stammzellen umprogrammiert. Diese Forschung wurde im November 2010 in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.

Diese Entdeckung musste jedoch eine Reihe von Herausforderungen bewältigen, bis die Technologie ausgereift war. Die Herausforderung, die RNAs während des Transports zu schützen, ist nicht ohne. Die von Luigi Warren und Derrick Rossi verwendete kommerzielle Technologie (TransIT) eignet sich gut für die Forschung. Allerdings gibt es Probleme mit der Wirksamkeit und der Toxizität, die seine klinische Anwendung einschränken. Für Versuche am Menschen wäre ein anderes Mittel zum Transport der RNA erforderlich. Genau das ist die Spezialität von Robert Langer. Er arbeitet seit 1976 an diesem Thema.

«Das Treffen mit Derrick Rossi diente mehreren Zwecken», bestätigt Robert Langer, der nun direkt in die Kamera schaut. «Wir sprachen über die Gründung eines Unternehmens, aber auch über die noch zu entwickelnden Technologien für den Transport von mRNAs in Zellen, denn das war noch eine Herausforderung.» Robert Langer sieht im Potenzial der mRNA-Transfektion jedoch noch etwas anderes. Wie Ingmar Hoerr von Curevac oder Kati Karikó sieht er ein weites Feld von therapeutischen Anwendungen für diese Technologie, die weit über Stammzellen hinausgehen. Drei Tage später wurde Rossi zu einer neuen Präsentation bei Flagship Ventures eingeladen, mit dem Langer im Jahr zuvor das Unternehmen Selecta gegründet hatte. Die Welt ist klein.

Das Reich von Flagship Ventures

In einem 2015 in Nature erschienenen Artikel wird Flagship-Gründer Noubar Afeyan erklären, dass Rossis Innovation ihn «sofort fasziniert» hat. Er zieht einen anderen Harvard-Forscher, Ken Chien, hinzu, der für seine Arbeiten zu Herzstammzellen bekannt ist. Er führte einige Experimente durch und stellte fest, dass die Herzzellen auch Rossis modifizierte mRNA aufnahmen und Proteine exprimierten. Im Spätsommer 2010 gründeten Rossi, Langer, Afeyan und Chien Moderna. Sie statteten das Unternehmen mit einem prestigeträchtigen wissenschaftlichen Beirat aus, dem der Nobelpreisträger Jack Szostak und Doug Melton, Direktor des Harvard Stem Cell Institute, angehören. Aber es braucht einen Unternehmer, um die Forschung in therapeutische Anwendungen zu führen.

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Stéphane Bancel zur Zeit der Gründung von Moderna.

Zu diesem Zeitpunkt war Stéphane Bancel bereits in Boston, genauer gesagt in Cambridge, auf der anderen Seite des Charles River. Nicht alle Pharmaunternehmen wie Novartis hatten ihre Forschungs- und Entwicklungszentren an der Allee errichtet, die neben dem MIT und den führenden Instituten für Molekularbiologie wie dem Broad und dem Whitehead Institute verläuft. Aber sie alle haben eine Zweigstelle in der Region. Biomérieux befindet sich am Kendall Square. Und Stéphane Bancel ist dorthin gezogen, weil er weiss, dass die Zukunft der Medizin in Boston und nicht in den Vorstädten von Lyon liegt.

Wie alle Risikokapitalgeber braucht auch Noubar Afeyan Unternehmer, die aus den wissenschaftlichen Arbeiten, die er für vielversprechend hält, Unternehmen machen. Er hat es schon seit einiger Zeit auf Bancel abgesehen. Im Februar 2011 ging er zu ihm in die Büros von Flagship, um ihm Moderna zu erklären. «Es war das erste Mal, dass ich von der therapeutischen Nutzung von mRNA hörte», erklärt Stéphane Bancel, der nicht wusste, dass sein eigenes Unternehmen, Biomérieux, zur Zeit der Pionierarbeit des Cochin-Instituts (siehe Folge 3), diese Möglichkeit 1993 hatte.

«Noubar hatte die Daten von Rossi, das Unternehmen war gerade gegründet worden, und er wollte meine Meinung als Biochemie-Ingenieur», erklärt Bancel, der vom Pharmakonzern Eli Lilly and Company kam, der unter anderem Prozac herstellt. Dort hatte er gute Erfahrungen mit der Herstellung von rekombinanten Proteinen, also Proteinen, die gentechnisch in Bioreaktoren hergestellt und dann den Patienten gespritzt werden, gesammelt. «Er wollte, dass ich mitmache, aber ich war ziemlich skeptisch. Er sagte mir: Mach, was du willst, als Investor, als Verwaltungsrat oder als CEO.»

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Der erste Sitz von Moderna.

Als guter kartesianischer Franzose ist Stéphane Bancel rational. «Meine erste Frage war, ob es möglich sein würde, ein Produkt zu entwickeln, bevor das Geld der Investoren aufgebraucht ist. Die meisten Biotechs scheitern und auch die meisten Neugründungen scheitern. Hier hatten wir beides. Und da noch niemand eine Therapie auf RNA-Basis entwickelt hatte, war es unmöglich zu wissen, ob wir zwei Jahre auf einen ernsthaften Kandidaten warten mussten oder fünfzig Jahre oder ewig», fährt der amerikanische Chef fort, der seinen Akzent aus Marseille nicht ganz verloren hat.

«Das ist extrem riskant, aber wenn es funktioniert, verändert es die Medizin.»Stéphane Bancel, CEO Moderna

Aber seine Neugierde ist geweckt. Seine Erfahrungen mit rekombinanten Proteinen haben ihn auf das Potenzial der RNA aufmerksam gemacht. «Zwei Drittel der Proteine, die von unserer DNA produziert werden, sind intrazellulär oder werden an der Zellmembran exprimiert», erklärt er mit einer gewissen Fähigkeit, auf den Punkt zu kommen, die manche auf seine Legasthenie zurückführen. «Das heisst, man kann sie nicht in Bioreaktoren herstellen und sie wie Insulin injizieren. Die einzige Möglichkeit ist, sie in vivo mit mRNA herzustellen. Natürlich ist die Technologie noch nie erprobt worden. Aber wenn man es schafft, ein Produkt zuzulassen, öffnet das den Weg für potenziell Hunderte Produkte.»

Der Sprung ins kalte Wasser

Am Abend erzählt er seiner Frau in seinem Haus in Bostons historischem Viertel Beacon Hill davon. «Ich habe ihr gesagt: Das ist extrem riskant, aber wenn es funktioniert, verändert es die Medizin. Das ist eine Chance, die vielleicht noch grösser ist als die rekombinanten Proteine, die den Reichtum der Biotech-Unternehmen ausgemacht haben.» Seine amerikanische Frau drängt ihn, den Sprung ins kalte Wasser zu wagen, wie Indiana Jones im letzten Kreuzzug.

Dank der zwei Millionen Dollar, die Flagship in die Serie A, die erste Finanzierungsrunde, investierte, richtete der Franzose Moderna schnell Büros am Technology Square 200 ein, nur hundert Meter von Biomérieux entfernt. Dort hat er auch ein kleines Labor gemietet. Jason Schrum, der einzige Mitarbeiter des Unternehmens zu dieser Zeit, wurde von den Gründern gebeten zu prüfen, ob es Alternativen zu Karikós und Weissmans Pseudo-Uridin gab, um das Patent nicht kaufen zu müssen. Stéphane Bancel weiss auch, dass der RNA-Transport eine grosse Herausforderung darstellen wird. Die von Rossi verwendeten Basen sind für menschliche Anwendungen ungeeignet. Und die von Alnylam wurden für andere so genannte interferierende RNAs entwickelt. Sie sind hundertmal kleiner als Boten-RNAs. «Als Erstes habe ich einen Chemiker rekrutiert», sagt Stéphane Bancel, der betont, dass der RNA-Transport «die grösste Schwierigkeit darstellt».

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Das Moderna-Team im Jahr 2013.

Die übrigen Mitglieder des Teams sind Biologen. Ihre erste Aufgabe ist es, zu prüfen, ob es wirklich funktionieren kann. «Ich habe ihnen drei Fragen gestellt», fährt Stéphane Bancel fort. «Wo liegen die Grenzen, insbesondere in Bezug auf die Toxizität? Welche Einschränkungen gibt es, zum Beispiel bei den Injektionsmethoden? Und wie gross ist das Potenzial?» Um diese Fragen zu beantworten, führt das wissenschaftliche Team zwischen Sommer 2011 und Sommer 2012 verschiedene Experimente durch. Sie testen massive Dosen von mRNA an kultivierten Zellen und Tieren, um die Obergrenze für die Toxizität zu ermitteln. Es probiert verschiedene Injektionsmethoden aus – subkutan, intradermal, intramuskulär, intravenös –, um festzustellen, welche am wirksamsten ist.

Stéphane Bancel bat sie auch, die Produktion von hundert verschiedenen Proteinen wie Insulin, EPO oder Wachstumsfaktoren an Mäusen zu testen, um das Ausmass des Potenzials zu messen. «Hier sahen wir eindeutig den Vorteil einer technologischen Plattform», sagt der Mann, der gerne an seinen industriellen Background erinnert. «Wir brauchen sehr wenig Zellkulturen. Sobald die gewünschte Boten-RNA hergestellt ist [aus einer DNA-Matrix von Bakterien, den so genannten Plasmiden, Anm.d.Red.], verwenden wir Enzyme, die viele Kopien dieser Matrix herstellen, um viele mRNAs zu produzieren. Es ist immer derselbe Herstellungsprozess, und man kann innerhalb eines Monats von einem RNA-Typ zum anderen wechseln. Bei rekombinanten Proteinen hingegen braucht es für eine Änderung eher ein Jahr. Denn man kann es sich nicht leisten, eine neue Produktion mit Zellen aus der alten zu kontaminieren.»

Die Affen der Schweizer Investoren

Dieser industrielle Aspekt wird entscheidend sein, wie wir noch sehen werden. Aber im Jahr 2012 ist Moderna noch nicht so weit. Auch wenn die Ergebnisse an Mäusen ermutigend sind, hat die pharmazeutische Forschung unzählige Misserfolge, beim Versuch von Nagetieren auf Menschen überzugehen. Ein Risikokapitalgeber sagte mir einmal: «Wir wissen, wie man alle Krebsarten bei Mäusen behandeln kann! Beim Menschen jedoch…»

Um ihre Ergebnisse zu verfeinern, reisten die Moderna-Forscher nach Montreal, um zwei Experimente an Primaten durchzuführen. Die Physiologie der Affen, insbesondere ihr Immunsystem, ist dem des Menschen sehr ähnlich. «Eine teure Sache», sagt Stéphane Bancel. «Aber wir haben uns für zwei Experimente entschieden, weil man bei einem immer sagen kann, dass es Glück war.»

Als dann die Toxizitätsgrenzen und das Potenzial der mRNA zur Herstellung von Proteinen so vollständig wie möglich ausgelotet waren, ging es daran potenzielle Investoren zu überzeugen. Im Juni 2012 war Stéphane Bancel im Hotel Metropole in Genf, wo ein lokaler Financier eine kleine Gruppe von Schweizer Investoren zusammengebracht hatte. Ernest Loumaye, Gründer mehrerer Biotech-Unternehmen wie Obseva, erinnert sich noch genau an diese Präsentation. «Er sagte uns, dass das Unternehmen in zwei Monaten die ersten Ergebnisse seiner Technologie aus Tests mit Wachstumshormonen an Primaten vorlegen würde. Und dass wir diese Ergebnisse abwarten können, um uns finanziell zu engagieren.»

Zwei Monate später zeigten Experimente an Affen, dass ihre Zellen tatsächlich Proteine produziert hatten: Erythropoietin, das berühmte EPO, das die Produktion roter Blutkörperchen erhöht, und GCSF, ein Wachstumsfaktor für weisse Blutkörperchen. Diese ersten Ergebnisse veranlassten Investoren aus der Schweiz und anderen Ländern, zwanzig Millionen Dollar für eine neue Finanzierungsrunde bereitzustellen. Im folgenden Jahr kamen weitere Investoren hinzu, vor allem die Bank Pictet. Jetzt wurde es ernst.

Das Ende der Geheimhaltung

Bis jetzt hat Moderna im Verborgenen gearbeitet. Sie hatte ihre Gründung nicht einmal angekündigt und ihre minimalistische Website beschreibt ihre Aktivitäten nur vage. Am 6. Dezember 2012 verschickte sie ihre erste Medienmitteilung. Darin erklärte Noubar Afeyan, «dass das Versprechen des Unternehmens dem der frühen Biotech-Unternehmen in nichts nachsteht.» Ein Online-Medium geht sogar so weit, es mit Genentech zu vergleichen, dem Biotech-Star, der zum Goldesel des Roche-Konzerns geworden ist.

In den Labors von Moderna ist man aber noch nicht so weit. Die erste Frage, die sich stellt, ist, in welchem therapeutischen Bereich mRNAs eingesetzt werden sollten. Die Auswahl der Wachstumsfaktoren für rote und weisse Blutkörperchen in den Affenversuchen erfolgte nicht zufällig. Sie sind für den Kardiologen des Gründungsteams, Ken Chien, von Interesse. Im März 2013 bildeten sie die Grundlage für die erste Zusammenarbeit des Biotech-Unternehmens mit einem grossen Pharmaunternehmen. Astrazeneca unterzeichnet einen 240-Millionen-Dollar-Vertrag über vierzig Arzneimitteloptionen, darunter eine besonders erfinderische Anwendung für den Herzmuskel, die wir im letzten Kapitel betrachten werden.

Das Heureka der Lipide

Hinzu kommen auch seltene Krankheiten. Zum einen, weil es keine Behandlungsmöglichkeiten gibt, aber auch, weil klinische Studien leichter zu organisieren sind als für andere Therapien. Der Orphan Drug Act vom 4. Januar 1983 der US-Gesetzgebung unterstützt grosszügig die Entwicklung neuer Medikamente für diese so genannten Orphan-Krankheiten. Diese reichen von einer Steuergutschrift von bis zu fünfzig Prozent der Kosten für klinische Versuche bis hin zu einem beschleunigten Zulassungsverfahren bei der amerikanischen Food and Drug Administration FDA. Dies ist einer der Gründe für den Erfolg der Biotech-Unternehmen in den USA. Dies führte für Moderna Anfang 2014 zu einem Deal über hundert Millionen Dollar mit dem Biotech-Unternehmen Alexion.

Moderna

Stephen Hoge, der wissenschaftliche Visionär des Unternehmens.

Im Laufe des Jahres 2013 ereignete sich jedoch ausserhalb von Moderna etwas, das einen grossen Einfluss haben sollte. «Ein Wendepunkt», betonte Stephen Hoge – ein Arzt, der zum wissenschaftlichen Visionär und Vorsitzenden des Unternehmens wurde – am Vaccines Day vom 14. April 2021, als die Moderna-Forschung präsentiert wurde. Weisst du noch, wie schwierig es für Drew Weissman war, Lipid-Nanopartikel von Tekmira und Alnylam zu bekommen? Die beiden Unternehmen befanden sich seit 2011 in einem Rechtsstreit. Moderna erhielt dann Lipid-Nanopartikel von Tekmira, das inzwischen in Arbutus umbenannt wurde. Aus rechtlichen Gründen kann es diese MC3 genannten Liposomen nicht für klinische Versuche verwenden, wohl aber für Forschungszwecke.

«Stephen Hoge kam im Sommer 2013 in mein Büro und begann, eine Erklärung zu entwerfen, die mRNA, Lipid-Nanopartikel und industrielle Prozesse miteinander verbindet», erklärt Stéphane Bancel. «Es war ziemlich kompliziert und ich musste ihn zweimal bitten, es zu wiederholen.» Dies ist der Heureka-Moment von Moderna. Die Erklärung von Stephen Hoge hat eine logische Schlussfolgerung: mRNA ist nicht nur therapeutisch. Es handelt sich auch um eine Impfstofftechnologie. Durch das Auslösen einer Immunreaktion durch die von synthetischer mRNA exprimierten Proteine ist es möglich, eine Immunabwehr gegen Infektionskrankheiten und sogar gegen Krebszellen zu schaffen. Curevac und Biontech erforschen auch gerade denselben Weg.

An dieser Stelle denkst du vielleicht, dass das man nicht so viele Fährten gleichzeitig aufnehmen kann. Du bist nicht allein. Jetzt, wo alles öffentlich ist, kommt Moderna nicht um ein paar Kratzer herum. Der Boston Globe und die einflussreiche Website Statnews stellten damals die scheinbar masslosen Ambitionen des Unternehmens in Frage. Und auch das ungestüme Verhalten des französischen Chefs.

Eine Fundgrube

Moderna hat tatsächlich eine Fundgrube ausgehoben. Aber sie muss sie noch lernen, mit der Fülle umzugehen. Stéphane Bancel veranschaulicht diesen Lernprozess anhand eines Beispiels. «Lange Zeit haben wir uns gefragt, ob es wichtig ist, modifizierte RNAs [wie die von Karikó] zu verwenden oder nicht. Wir sind zu dem Schluss gekommen, dass dies der Fall ist.» Obwohl das Unternehmen versucht hat, seine eigenen modifizierten RNA-Basen zu entwickeln, wird es von der Universität von Pennsylvania und Crucell eine Lizenz für die Entdeckung von Karikó und Weissman erwerben, die ein ziemlich breites Feld abdeckt. «Eine Rechnung über 75 Millionen Dollar», so Stéphane Bancel.

Auch die Forschung zu Lipid-Nanopartikeln wird fortgesetzt. Die Forscher von Moderna verwenden zunächst den MC3-Vektor, der von Tekmira für die interferierenden RNAs von Alnylam entwickelt wurde. Sie sind in der Leber wirksam, werden aber im übrigen Körper nur schlecht abgebaut, was ihre Verwendung einschränkt. Dies wird das Unternehmen dazu veranlassen, seine eigenen Lipidformulierungen zu entwickeln. «Die in unserem Covid-Impfstoff enthaltene Substanz verschwindet innerhalb von zwei Stunden», sagt Stéphane Bancel. Dies wird eine Klage von Tekmira – umbenannt in Arbutus – nicht abwenden, das entschlossen ist, seine Patente zu verteidigen.

Lieber eine Flotte als ein Flugzeugträger

Die Strategie von Stéphane Bancel und seinem Vorstand besteht darin, die breite Palette von Anwendungen von mRNA für die Schaffung einer Flotte und nicht eines Flugzeugträgers zu nutzen. Zwischen 2013 und 2016 wurden vier Tochtergesellschaften gegründet, jede mit ihrem eigenen Spezialgebiet: Valera für Infektionskrankheiten, Elpidera für seltene Krankheiten, Onkaido für Onkologie und Caperna für personalisierte Krebsimpfstoffe. Zwei Tochtergesellschaften für Krebs? «Das war Schwachsinn», bedauert Stéphane Bancel, und man versteht wie seine harte Sprache mit Ungestüm verwechselt werden kann. «Das brachte nur Komplexität.» Die Idee wird im Jahr 2017 aufgegeben. Aber nicht die Ambitionen.

Zugegeben, diese Ambitionen waren übertrieben. Im Jahr 2016 führt das Unternehmen nicht weniger als fünfzig präklinische Forschungsprogramme durch. Aber wie wir noch sehen werden, ist es nuancierter. Erstens sind diese Ambitionen von der Tatsache beeinflusst, dass Stéphane Bancel vor einem Rekord-Börsengang im Dezember 2018 insgesamt 1,6 Milliarden Dollar aufbringen konnte. Damit wird Moderna mit 7,5 Milliarden Dollar bewertet – eine Bewertung, die sich bis zum Frühjahr 2021 verzehnfachen wird. Aber in der Biotechnologie fungieren die klinischen Versuche als Richter. Der erste Versuch, den das Unternehmen durchführt, hat einen entscheidenden Einfluss auf das weitere Vorgehen.

Moderna

Firmengebäude in Norwood.

Am Vaccines Day erinnerte Stephen Hoge daran: «Wir haben im Dezember 2015 unseren ersten Probanden in einer klinischen Studie dosiert.» Stéphane Bancel fuhr fort: «Es war unser erstes Produkt, ein Impfstoff gegen die in Deutschland endemische H10N8-Influenza. Wir hatten diesen zuerst an Tieren getestet.» Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde anhand von geimpften und ungeimpften Mäusen gemessen und verglichen, denen Grippeviren injiziert worden waren. Als die Ergebnisse eintrafen, war das ein Schock. «Die zusätzliche erworbene Immunantwort war aussergewöhnlich», erinnert sich die Biologin Melissa Moore, die damals als Beraterin für das Unternehmen tätig war, bevor sie dessen wissenschaftliche Leiterin wurde. Wie Jon Wolff (siehe Folge 2) und Ingmar Hoerr (siehe Folge 5) war auch Stéphane Bancel der Meinung, dass es sich um einen Fehler handeln müsse und forderte eine Wiederholung des Experiments. «Aber es funktionierte zweifellos. Das gab uns genügend Zuversicht, um die grosse industrielle Herausforderung mit der Norwood-Fabrik anzugehen», erklärt er mit einer Spur Stolz.

Plattformkapitalismus

Obwohl sie nicht zu einem kommerziellen Produkt führen werden, haben die Ergebnisse des Impfstoffs und der Beginn einer klinischen Studie gegen die H10N8-Grippe tatsächlich einen tiefgreifenden Einfluss auf das Unternehmen. Im September 2016, als das Unternehmen an der Ostküste noch als «das mysteriöse 2-Milliarden-Dollar-Biotech» bekannt war, investierte Moderna 110 Millionen Dollar, um zwanzigtausend Quadratmeter einer ehemaligen Polaroid-Fabrik in Norwood, südwestlich von Boston, innerhalb von zwei Jahren in eine futuristische Industrieplattform zu verwandeln. Ein Biotech-Unternehmen, das über keine zugelassenen Produkte und noch nicht einmal über fortgeschrittene klinische Studien verfügt, investiert nur selten in eine Produktionsanlage. «Moderna handelte frei nach dem Modell von Amazon oder Tesla. Man gibt viel Geld aus, ohne Geld zu verdienen, um den Markt zu übernehmen», sagt der Schweizer Unternehmer Andrin Oswald, der nach zehn Jahren bei Novartis nun Centogene leitet.

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Das stimmt, aber es ist auch eine molekularbiologische Version des von den GAFAs – Google, Apple, Facebook und Amazon – erfundenen Plattformkapitalismus. Für die Herstellung von mRNAs verwendet man immer dieselben vier chemischen Basen der RNA [die vier Nukleinsäuren A, C, G, U]», erklärt Stéphane Bancel. «Das bedeutet, dass man nicht viel ändern muss, um verschiedene RNAs zu produzieren, die verschiedene Proteine exprimieren. Bei Lipid-Nanopartikeln ist es ein bisschen dasselbe. Wenn es bei einem funktioniert, kann man andere in verschiedenen Varianten produzieren. Man muss nicht die gesamte industrielle Plattform neu erschaffen.»

Der Flugzeugträger von Moderna in Norwood, dessen Kapazität im Zuge der Pandemiekrise verdoppelt wurde, produziert auf diese Weise die verschiedenen mRNAs von Moderna. Aber es hat auch die Plattformlogik vorangetrieben. Mit seinem mRNA Design Studio produziert es mRNA auf Anfrage. Mit diesem Tool können interne und externe Forscher am Computer mRNAs entwerfen, die dann in einer roboterisierten, modularen Produktionskette hergestellt werden. Sie müssen nur den Computerplan der gewünschten Sequenz einsenden und erhalten dann ihre Proben. Dies ist vergleichbar mit der Art und Weise, wie Unternehmen Rechenleistung von Amazon Web Services oder Microsoft Azure kaufen.

Die Spur zur Immunität

Die gegen H10N8 erzielten Ergebnisse werden auch die Prioritäten des Unternehmens beeinflussen. Es stimmt, dass das Unternehmen zusätzlich zu seinen eigenen Programmen Krebsimpfstoffprogramme mit Merck und Mukoviszidose-Behandlungen mit Vertex verfolgt und seine Zusammenarbeit mit Astrazeneca von der Kardiologie auf Krebs ausweitet. Das Ende der Zusammenarbeit mit Alexion im Sommer 2017 bedeutete nicht das Ende der Ambitionen, mRNAs zur Herstellung von Proteinen für seltene Krankheiten zu finden. Aber nach dem Grippeimpfstoff ist klar, dass sie sich auf die Immunität konzentriert, nicht nur mit Impfstoffen, sondern auch mit Antikörpern, die in den Körperzellen aus mRNA gebildet werden.

Moderna

Impfstoffantigene werden zunächst am Computer entworfen.

Im September 2016 gab Moderna mit einem RNA-Impfstoff gegen das Zika-Virus sein Debüt in der Pandemiebekämpfung. Bei dieser Gelegenheit erlebt es auch das wirtschaftliche Risiko bei Impfstoffen, denn die Epidemie verschwand. Es ist die Gelegenheit, eine dauerhafte Beziehung zur Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) aufzubauen, die die Spitzenforschung in den USA finanziert und die Entwicklung des Impfstoffs gegen Covid im Jahr 2020 mit rund einer Milliarde Dollar unterstützen wird.

Wie Curevac (siehe Folge 5) beginnt auch Moderna mit dem ADEPT-Programm der Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) zusammenzuarbeiten. Dieses Programm, das von 2011 bis 2019 läuft, ist mit 291 Millionen Dollar ausgestattet und soll mit Therapien und Impfstoffen ein rasches Handeln bei einer Epidemie ermöglichen, die durch einen neu auftretenden Krankheitserreger oder einen bioterroristischen Anschlag verursacht wird. Ihr Entwickler, Dan Wattendorf, ein ehemaliger Luftwaffenarzt, ist Fan der mRNA-Technologie. Dies führte zu einer Zusammenarbeit mit Moderna und zur Entwicklung klinisch getesteter Antikörper gegen Chikungunya. Und nachdem Dan Wattendorf 2016 zur Gates Foundation stiess, kam es zu einer weiteren Zusammenarbeit für Antikörper gegen AIDS. Moderna hat in Zusammenarbeit mit der Internationalen AIDS-Impfstoff-Initiative, die von Seth Berkley, dem Leiter der Internationalen Impfstoff-Allianz (GAVI) in Genf, gegründet wurde, eine AIDS-Impfstoffstudie durchgeführt. Im Sommer 2021 hat das Unternehmen zehn prophylaktische Impfstoffe in seinen 24 klinischen Programmen.

Andere Signale zeigen, wie Infektionskrankheiten und Impfstoffe bei Moderna mehr und mehr Priorität erhalten. So wurde 2017 der Immunologe Moncef Slaoui, der über dreissig Jahre Erfahrung in der Impfstoffentwicklung bei Glaxosmithkline verfügt, in den Verwaltungsrat eingeladen. Er wird dort nur drei Jahre bleiben, da er 2020 zum Leiter der Covid-Einheit des Weissen Hauses berufen wird. Es macht Sinn, ein Medikament zu entwickeln, das eher präventiv als kurativ wirkt, wenn der Markt für Impfstoffe vor der Pandemie nur 35 Milliarden Euro ausmachte und der Markt für Arzneimittel tausend Milliarden Euro beträgt.

Moderna

Stéphane Bancel bei seinem Treffen mit Donald Trump am 2. März 2020.

So betrachtet ist die Entwicklung eines Impfstoffs von Moderna, der sechs verschiedene mRNAs zur Bekämpfung des Cytomegalovirus (CMV) enthält, von grosser Bedeutung. Diese Form des Herpes bleibt bei den meisten Menschen unerkannt und ist gutartig. Sie erschöpft jedoch das Immunsystem und lenkt es von seinem ständigen Kampf, Krebszellen zu zerstören und ihr Wachstum zu verhindern, ab. «Wie das Epstein-Barr-Virus wurde auch dieses CMV in einer Vielzahl von Studien mit einer Verringerung der Lebenserwartung in Verbindung gebracht», sagt Stéphane Bancel.

Die guten Ergebnisse, die Moderna in einer Phase-2-Studie für seinen CMV-Impfstoff im Jahr 2019 erzielte, werden jedoch einen weiteren Effekt haben. Am 2. März 2020 fand sich Stéphane Bancel inmitten all der grossen Pharmabosse wieder, die von Donald Trump ins Weisse Haus gerufen wurden. Der Präsident möchte wissen, wie lange es dauern wird, bis ein Impfstoff gegen Covid-19 entwickelt ist. Seine Konkurrenten am Tisch sprechen von «ein paar Jahren». Der Chef von Moderna kann sich auf sechshundert Patente, fünfzig wissenschaftliche Arbeiten und vielversprechende klinische Versuche mit CMV stützen. Und seinen Teams ist es bereits gelungen, einen RNA-Impfstoffkandidaten zu entwickeln, nur wenige Wochen nachdem China die genetische Sequenz des Coronavirus veröffentlicht hatte.

«Wir sprechen in Monaten», sagt er zu Donald Trump. Der Wettlauf kann beginnen.

Nächste Folge: Der Wett­lauf um den RNA-Impfstoff

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