Das musst du wissen
- Die RNA-Technologie ermöglicht es, Proteine nach Bedarf zu produzieren oder defekte zu korrigieren.
- Dies eröffnet ein enormes therapeutisches Feld. Eine Herausforderung ist dabei, das Anvisieren spezifischer Zellen.
- Einer der führenden Wissenschaftler auf diesem Gebiet ist Pieter Cullis, der an Lipid-Nanopartikeln forscht.
Eine unerwartete Spur könnte möglicherweise den Weg in die Zukunft der RNA-basierten Therapien weisen: die fünftausend Meter hohen Gipfel des Ruwenzori, im Herzen des afrikanischen Dschungels. Der Fluss Semliki, der von diesen Bergen herabfliesst und den Weissen Nil aus dem Albertsee in Uganda speist, durchquert Wälder, in denen es von Moskitos nur so wimmelt.
Hier isolierten Forscher des Uganda Virus Research Institute 1944 ein Virus, das zu einem der Modelle für die virologische Forschung werden sollte. Hier wurde auch die selbstreplizierende RNA entdeckt. Diese Technologie wird heute vom Imperial College in London und dem Biotech-Unternehmen Arcturus in Kalifornien genutzt, um Covid-Impfstoffe herzustellen, die mit denen von Moderna, Biontech und CureVac konkurrieren. Diese Technologie ist derjenigen der mRNA sehr ähnlich. Ihre Geschichte veranschaulicht die grossen Herausforderungen, die im Mittelpunkt der dritten medizinischen Revolution stehen – ausgelöst vom Erfolg der RNA-Impfstoffe.
Vom Nil nach Stockholm
Ende der 1980er Jahre wanderte die Forschung zum Semliki-Virus von Afrika nach Skandinavien. Peter Liljeström war damals ausserordentlicher Professor am Zentrum für Biowissenschaften des renommierten Karolinska-Instituts in Stockholm. Es ist die Zeit der Erforschung viraler Vektoren. Das sind Viren, die ihres natürlichen molekularen Materials beraubt, als Vehikel für synthetische DNA- oder RNA-Sequenzen dienen. Peter Liljeström will die Nukleinsäuren, die vier Basen von RNA, in der Hülle des Semliki-Virus transportieren.
Dieses afrikanische Alphavirus weist einige überraschende Merkmale auf. Erstens ist die Hülle der Zelle positiv geladen, so dass sie von negativ geladener DNA und RNA nicht abgestossen wird. Zweitens ist es ein RNA-Virus mit einem ganz besonderen Mechanismus: Es vermehrt sich massiv, sobald es in die Zelle eindringt. Eine mRNA mit Superkräften. Es kopiert seine Botschaft tausende Male und produziert folglich tausende von Proteinen. «1990 wurde mir klar, dass ich einen Impfstoff haben würde, wenn ich diesen Mechanismus nutzen könnte, um biologisches Material in Zellen zu bringen und antigene Proteine zu produzieren», erklärt Peter Liljeström begeistert während eines Interviews per Videokonferenz in seinem Büro am Karolinska-Institut in Stockholm.
In Zellkulturen testete er zunächst dieses Konzept mit einer selbstreplizierenden RNA, die Influenza-Proteine kodiert. Dies führte zu wichtigen Entdeckungen. «Der Replikationsmechanismus bedeutet, dass von einer einzigen RNA, die in die Zelle gelangt, ziemlich schnell mindestens fünfzigtausend Kopien entstehen. Das bedeutet, dass die Chancen, die für einen Impfstoff benötigten Proteine zu produzieren, drastisch und nachhaltig steigen. Hinzu kommt, dass diese selbstreplizierenden RNAs nach einigen Tagen zum Absterben der Zelle führt. Die Zellüberreste sind voller Antigene, die ebenfalls die Immunreaktion fördern», sagt er mit einer offensichtlichen Freude daran, diese Feinheiten des Lebens zu vermitteln.
zVgPeter Liljeström.
Bei allen Vergleichen in Zellkulturen und Tieren lösten die selbstreplizierenden RNA-Impfstoffprototypen sogar stärkere Immunreaktionen aus als die mRNA- oder DNA-Impfstoffe. Doch Peter Liljeström sieht in ihrem Potenzial noch etwas anderes. Er schätzt, dass für einen selbstreplizierenden RNA-Impfstoff eine zehnmal geringere Dosis erforderlich wäre als für die bestehenden mRNA-Impfstoffe. «Das bedeutet, dass man zehnmal weniger davon produzieren muss und es daher zehnmal billiger ist.»
Die Schwierigkeiten
Der schwedische Professor hat jedoch seit Jahren mit verschiedenen Schwierigkeiten zu kämpfen. Zum Beispiel ist die selbstreplizierende RNA viel grösser als die mRNA. Um sich zu replizieren, enthält es eine zusätzliche Struktur, die so genannte Replikase. Dies macht sie zwar widerstandsfähiger gegen Angriffe von RNA-abbauenden Wachhunden wie Ribonukleasen. Sie hat aber den Nachteil, dass sie sich schwerer in Liposomen verkapseln lässt, den kleinen Lipidbläschen, die heute für den Transport von RNA in Covid-Impfstoffen verwendet werden.
In den frühen 1990er Jahren umging Peter Liljeström dieses Problem, indem er die Hülle seines Alphavirus dazu nutzte, um selbstreplizierende RNAs zu tragen, die Influenza-Antigenproteine kodieren. Es funktionierte im Labor, und 1994 veröffentlichte er den ersten Nachweis der selbstreplizierenden RNA-Transfektion in kultivierten Zellen. Anschliessend testete er die Technologie an allen möglichen Tieren, darunter Mäuse, Schweine und Affen. «In Tiermodellen funktionierte es gut, aber niemand glaubte mir, als ich diese Ergebnisse Pharma- oder Biotechnologieunternehmen vorstellte», fährt er fort.
Die wissenschaftliche Gemeinschaft war zunächst skeptisch. Im Jahr 1993 stellte er seine ersten Ergebnisse auf der renommierten Konferenz des Cold Spring Harbour Laboratory in Long Island vor, dem Mekka der Molekularbiologie. Dort konzentrierte sich das Interesse jedoch auf die Entwicklung des DNA- und nicht des RNA-Impfstoffs von Vical und Merck (siehe Folge 2). Liljeströms Arbeit blieb unbemerkt. «Jahrelang war ich bei der Präsentation von Ergebnissen zu experimentellen selbstreplizierenden RNA-Impfstoffen allein. Immer stand uns das Problem der industriellen Produktion im Weg.»
Die zweite Schwierigkeit mit dem ursprünglichen Ansatz von Peter Liljeström ist jedoch eine echte Herausforderung. Der virale Vektor, den er zur Übertragung der selbstreplizierenden RNAs verwendet, sieht einem natürlichen RNA-Virus zum Verwechseln ähnlich. In vivo löst dies eine starke Immunreaktion aus, die den Vektor und seine RNA-Fracht zerstört. In den 1990er Jahren versuchte Peter Liljeström mit Elektroporation einen anderen Ansatz. Diese erleichtert mit einem kleinen elektrischen Impuls, dass die unter die Haut gespritzte RNA in die Zellen eindringen kann. «Im Labor hat es gut funktioniert, aber es war nicht möglich, diese Technologie für Impfkampagnen einzusetzen», sagt er.
Die fette Lösung
Wie Drew Weissman und Kati Karikó (siehe Folge 4), wie Moderna, Curevac und Biontech und wie alle Forscher, die sich mit RNA-basierten Therapien befassen, wird Peter Liljeström auf die Entwicklung wirksamer nicht-viraler Transportmethoden in den 2000er Jahren warten müssen, um die Entwicklung von Therapien, die auf selbstreplizierender RNA basieren, wieder aufleben zu lassen. Diese Transportmittel sind Lipid-Nanopartikel, auch Liposome oder LNPs genannt.
Diese kleinen Fettkugeln – sozusagen Butter – schützen die mRNAs in Covid-Impfstoffen. Ohne sie gäbe es keine Impfstoffe. Und keine Zukunft für RNA-basierte Therapien gegen Krebs, Autoimmunerkrankungen, Erbkrankheiten und andere Mängel, die mit dem Defizit oder der Fehlbildung von Proteinen zusammenhängen, die für unsere Gesundheit unerlässlich sind. Ohne sie wird sich das Versprechen der mRNA nicht über Impfstoffe hinaus verwirklichen lassen.
«Die zentrale Herausforderung ist nicht mehr die Biologie. Es geht um den Transport von RNA und insbesondere um die Fähigkeit, einen bestimmten Zelltyp anzusprechen», sagt Dan Anderson vor einem Bild des MIT, das unsere Videokonferenz ziert. Dan Anderson, ein Star der «Delivery», also Technologien für den Transport der Wirksubstanz von Medikamenten, ist Professor für Bioingenieurwesen an der renommierten Ingenieurschule in Massachusetts.
Intelligente Butter
Lipid-Nanopartikel haben sich für Impfstoffe bewährt. Aber wir müssen noch andere Lipide, andere «intelligente Butter», für die anderen medizinischen Anwendungen finden. Eine Herausforderung, die die Risikokapitalgeber bereits aufhorchen lässt.
Um sich diese Zukunft vorstellen zu können, die uns, wie Dan Anderson sagt, «in den nächsten zehn Jahren beschäftigen wird», müssen wir wissen, woher diese Technologie kommt. Um zu verstehen, wie die «Butter», die die RNA umhüllt, intelligent wurde. Diese Vergangenheit wird von einer zentralen Figur beherrscht. Sie haben vielleicht noch nie von ihm gehört, aber seine Erfindung ist bereits in Ihrem Körper, wenn Sie einen mRNA-Impfstoff erhalten haben. Diese Figur ist Pieter Cullis.
zVgPieter Cullis.
Dieser Biochemiker von der University of British Columbia lieferte Drew Weissman nach sieben Jahren Wartezeit die ersten Lipid-Nanopartikel (siehe Folge 4). Er ist auch der Mann hinter Acuitas, dem kanadischen Unternehmen, das die Liposomen für die Impfstoffe von Biontech und Curevac liefert. Ihm ist das Kunststück gelungen, diese Lipide so zu gestalten, dass sie eine maximale RNA-Menge in die Zellen bringen und gleichzeitig die Risiken der Giftigkeit minimieren.
Ein kanadischer Serial-Unternehmer
Von Vancouver aus in seinem Büro, das eher an das Schlafzimmer eines Studenten als an das Arbeitszimmer eines führenden Wissenschaftlers erinnert, erzählt Pieter Cullis diese aussergewöhnliche Geschichte. «Es begann in den 1980er Jahren, als ich anfing, die etwa tausend verschiedenen Lipide in Zellmembranen zu untersuchen», erklärt er. Dies veranlasste ihn in den 1980er und 1990er Jahren, einige dieser Lipide als Vehikel für kleine chemische Moleküle, vor allem gegen Krebs, auszuwählen. Ganz nebenbei entwickelte er auch die Extrusionstechnologie zur Herstellung von Liposomen. Und gründete eine Reihe von Unternehmen, die seine Erfindungen verwerten.
Das erste war die Canadian Liposome Company, die er 1987 gründete und bis 1991 leitete. Am bedeutendsten für unsere Geschichte ist jedoch das Unternehmen Inex Pharmaceuticals, das er Mitte der 1990er Jahre gründete. Dieses Unternehmen hat die ersten Lipid-Nanopartikel entwickelt, die für RNA verwendet werden. «Wir interessierten uns für Krebs, und wenn es ums Geldauftreiben ging, schworen damals die Investoren auf Gentherapien», erklärt Peter Cullis mit dem verschmitzten Blick derjenigen, die wissen, wie diese Welt an der Grenze zwischen Wissenschaft und Finanzen funktioniert.
Ein elektrisierender Fund
«Positiv geladene Liposomen, wie sie von Phil Felgner bei Syntex entwickelt wurden (siehe Folge 1), haben ein Toxizitätsproblem», so der kanadische Forscher weiter. «In unserem Körper gibt es keine positiven Lipide. Sie sind alle entweder neutral oder negativ. Selbst wenn Felgners positive Lipide wie Magnete an RNA und sich dann an die negative Zellmembran binden, haben sie trotzdem eine schädliche Wirkung. Sie sorgen dafür, dass die Zellen ihre Undurchlässigkeit verlieren.»
Als ausgebildeter Physiker hat Pieter Cullis dieses Problem der positiven und negativen Ladung mit einer unglaublichen Entdeckung angepackt: ionisierbare Lipide. Ihre elektrische Ladung ändert sich je nach dem Säuregehalt der Umgebung, in der sie sich befinden. Bei niedrigem Säuregehalt über einem pH-Wert von etwa sieben, wie er im Serum und im Plasma zwischen den Zellen nach einer Injektion herrscht, sind diese Lipide neutral und daher ohne Risiko für eine Toxizität. Wenn sie sich hingegen an den Zellpforten, den so genannten Endosomen, festsetzen, werden sie durch den erhöhten Säuregehalt dieses Mediums negativ. Dies erleichtert ihre Verankerung und den Eintritt des RNA-Codes in die Zellen.
Mit einem Hauch von britischem Phlegma, das er zweifellos von seinem Studium in Oxford bewahrt hat, gibt Pieter Cullis mir sogar das Rezept. «In RNA-Impfstoffen wie dem von Biontech findet man etwa fünfzig Prozent dieser ionisierbaren Lipide. Der Rest sind drei andere Lipide – 36 Prizent Cholesterin, zehn Prozent DSPC und vier Prozent PEG, falls Sie das in Ihrer Küche ausprobieren möchten –, die hauptsächlich dazu dienen, den Liposomen ihre Struktur zu geben.»
Eine RNA, die kein Bote ist
Diese fundamentale Erfindung hat, wie die der mRNA, die sie gewissermassen ergänzt, auch eine bewegte Geschichte hinter sich. Sie umfasst zahlreiche juristische Klagen, die zweifellos den harten Wettbewerb um die Entwicklung neuer «intelligenter Buttersorten» ankünden. Und um mRNA für andere medizinische Anwendungen als Impfstoffe in Zellen zu liefern.
Pieter Cullis und alle anderen, die mit mir darüber sprachen, verdrehen die Augen, wenn sie an den Aufruhr denken, der in den frühen 2000er Jahren begann. Inex Pharmaceuticals begann eine Zusammenarbeit mit Alnylam. Das Biotech-Unternehmen aus der Region Boston suchte nach einer Möglichkeit, einen neuen RNA-Typ einzubringen, der sich von der mRNA unterscheidet: interferierende RNA.
Andrew Fire und Craig Mello, die dafür 2006 den Nobelpreis erhalten werden, entdeckten 1998, dass interferierende RNAs die Expression von mRNAs regulieren, die auf natürliche Weise vom Genom in fast allen menschlichen Zellen exprimiert werden. Während mRNA und selbstreplizierende RNA diese Proteine produzieren, können sie von RNAi stattdessen blockiert werden. So kann verhindert werden, dass mRNAs aus fehlerhaften Genen missgebildete oder unerwünschte Proteine produzieren, die Krankheiten verursachen.
Der Goldrausch
In den 2000er Jahren schien diese Fähigkeit, die Proteinproduktion zu hemmen, der Weg zu einer neuen Art der Gentherapie zu eröffnen. Der Tod des 18-jährigen Jesse Gelsinger im September 1999 im Rahmen eines klinischen Versuchs, der auf einer DNA-Therapie der Universität von Pennsylvania beruhte, brachte die Projekte, die das Genom selbst betrafen, ins Stocken. Warum nicht einfach die Entstehung toxischen Proteine blockieren, statt zu versuchen, defekte Gene in der DNA zu reparieren? Warum sollte man nicht den intermediären Mechanismus der mRNAs stilllegen, ohne in das Allerheiligste der Zelle, den Zellkern, eindringen zu müssen?
Diese Aussicht löst einen Goldrausch aus. Für Pharmaunternehmen scheinen das Potenzial und die Vielseitigkeit interferierender RNAs unwiderstehlich zu sein. Sie arbeiten mit zahlreichen Start-ups zusammen, die sich auf diesen Bereich spezialisiert haben. Die Pharmakonzerne investieren Milliarden, doch die klinischen Ergebnisse werden mit einer Ausnahme enttäuschend ausfallen. Schon Anfang der 2010er Jahre haben die Pharmakonzerne aufgegeben. Diese Ausgangslage erleichtert aber die Weiterentwicklung der von Pieter Cullis erfundenen Lipid-Nanopartikel. Sie ermöglichte ihm 2005 die Gründung eines neuen Unternehmens: Tekmira, ein Spin-off von Inex. Der Forscher war sich nicht bewusst, dass dies auch zu einem epischen Rechtsstreit über Patente führen würde. Denn seine «intelligente Butter» ist jetzt eine Menge Geld wert.
Hohe Einsätze
Im Jahr 2008 fusionierte Tekmira mit seiner Konkurrentin Protiva. Vorübergehend behielt sie ihren Namen, aber heisst heute Arbutus. Doch wie Pieter Cullis es sehr gelinde ausdrückt: «Die Beziehung war nicht gut». Kaum war die Fusion unterzeichnet, stürmte das Tekmira-Team herbei, das sich grösstenteils aus ehemaligen Studenten des Professors der Universität British Colombia zusammensetzte.
Dennoch wird Tekmira seine Zusammenarbeit mit Alnylam bis 2011 fortsetzen. Dies wird noch zu einem Rechtsstreit zwischen den beiden Partnern über das geistige Eigentum an den Lipid-Nanopartikeln führen. Später kam es zu einem weiteren Rechtsstreit, dieses Mal gegen Moderna, nachdem Tekmira sich in Arbutus umbenannt hatte.
Es stand auch viel auf dem Spiel. Die Zusammenarbeit zwischen Tekmira und Alnylam führte schliesslich zur ersten Zulassung einer Therapie auf der Basis von interferierender RNA. Im Jahr 2018 hat die US-Arzneimittelbehörde das Onpattro von Alnylam zugelassen. Bei dieser Therapie werden interferierende RNAs zur Bekämpfung einer vererbten Mutation in Leberzellen eingesetzt. Diese Mutationen führen zur Fehlbildung eines Proteins, das sich im Liquor, der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit befindet und Nervenschäden zur Folge hat. Die Krankheit Namens ATTR ist selten, verläuft aber meist tödlich.
Nichts für ungut
Pieter Cullis ist nicht nachtragend und unterstreicht: «Dies war die erste klinische Demonstration von Lipid-Nanopartikeln.» Eine wesentliche Grundlage für die Notzulassung von mRNA-Impfstoffen zwei Jahre später. «Die Lipid-Nanopartikel, die im Covid-Impfstoff von Pfizer-Biontech verwendet werden, sind denen von Onpattro sehr ähnlich», erklärt Pieter Cullis.
Der kanadische Forscher ist besonders gut informiert, denn diese Nanopartikel wurden von einem anderen Unternehmen entwickelt, das er und seine Mitarbeiter von Tekmira übernommen haben: Acuitas. Dieses wurde 2009, auch in Vancouver, gegründet und ist schnell von der Verkapselung interferierender RNAs zur Verkapselung von mRNAs übergegangen. Und durch die Zusammenarbeit mit Drew Weissman ist das Unternehmen eine Beziehung zu Biontech und Pfizer eingegangen, als diese 2018 mit ihrer Grippeforschung begannen.
Ein Dutzend Gerichtsverfahren
Der erbitterte Kampf um Patente – fast ein Dutzend Prozesse – und technologische Geheimnisse um die Lipid-Nanopartikel von Pieter Cullis lassen auch erahnen, was kommen wird. Jetzt wo die mRNA den Bereich der prophylaktischen Impfstoffe verlässt und in den Bereich der Therapien übergeht, werden diese Vektoren zum umkämpften Gut. Denn, so sagt Pieter Cullis: «Nach kleinen chemischen Molekülen, biologischen Arzneimitteln und Therapien auf der Basis von Nukleinsäuren steht die dritte medizinische Revolution bevor. Theoretisch kann man mit mRNA jede Krankheit behandeln.»
Theoretisch! Denn in der Praxis sind sich alle meine Gesprächspartner einig: Die Frage für zukünftige Anwendungen ist immer noch die «Lieferung», also der Transport der RNA.
Auf der Suche nach Zauberformeln
Lipid-Nanopartikel, die für Impfstoffe oder für die Leber wirksam sind, wie im Fall von Onpattro, sind es nicht unbedingt oder gar nicht für andere Therapien. «Wir stehen am Anfang», betont Robert Langer, der Rockstar unter den Professoren für Drug Delivery am MIT. Er hat 1400 Patente angemeldet und mehr als dreissig Start-ups gegründet, darunter Moderna, wie wir gesehen haben (siehe Folge 6). Der Bioingenieur, der Tausende von Lipiden getestet hat, erklärt: «Die verbleibenden Herausforderungen sind das Targeting von spezifischen Zellen, aber auch Stabilität, Toxizität, Abbaubarkeit, industrielle Produktion und Haltbarkeit.»
An einem Beispiel können wir von Frank DeRosa, dem Chief Technology Officer von Translate Bio, mehr über diese Herausforderungen erfahren. Das in Boston ansässige Biotech-Unternehmen ging 2017 aus einem Spin-off von Shire hervor und entwickelt zusammen mit Sanofi einen mRNA-Impfstoff gegen Covid. Aber was uns hier interessiert, ist das zentrale Forschungsprogramm von Translate Bio: eine Therapie – nicht ein Impfstoff – gegen Mukoviszidose, eine angeborene Stoffwechselerkrankung. Denn hier geht es nicht mehr darum, einem Patienten sechzig oder zweihundert Mikrogramm in zwei Dosen zu verabreichen wie bei einem Impfstoff von Pfizer oder Moderna, sondern das Tausendfache. Und zwar jede Woche und wahrscheinlich lebenslang.
zVgFrank DeRosa.
«Die Herausforderung der mRNA für Therapien ist eine ganz andere als die für Impfstoffe», beginnt Frank DeRosa in einem unpersönlichen Konferenzraum des Unternehmens zu erklären. «Mit einem Impfstoff hat man die verstärkende Wirkung des Immunsystems. Bei mRNAs, die ein fehlendes oder missgebildetes Protein ersetzen sollen, muss man in der Lage sein, regelmässig nachzudosieren», fährt er fort.
Eine Herausforderung, so gross wie die Alpen
Im Falle der Mukoviszidose muss man in gigantischen Dimensionen rechnen. Wenn man die menschliche Lunge auseinanderfaltet, ähnlich wie die Schweiz mit ihren Bergen, ist ihre Gesamtoberfläche enorm. Etwa so gross wie ein Tennisplatz. «Ausserdem gibt es etwa zweitausend verschiedene Mutationen im CFTR-Gen, die diese Krankheit verursachen. Dies führt zu einer Abnahme der Wasserausscheidung durch die Schleimhäute und einer Verdickung des Schleims, die tödlich sein kann», sagt Frank DeRosa. «Und weil sich diese Schleimhautzellen erneuern, kommt das defekte Gen immer wieder zurück.» Zwei Probleme, die die DNA-Genkorrektur-Therapien in all den Jahren, in denen sie durch Telethons finanziert wurden, nicht gelöst haben.
Da es der Defekt eines Proteins ist, der die Schleimverdickung verursacht, begann Frank DeRosa vor mehr als einem Jahrzehnt bei Shire die Möglichkeit zu untersuchen, mRNAs, die das richtige Protein kodieren, in die Lunge zu bringen. «Eine der grössten Herausforderungen bestand darin, diese mRNAs in der Grössenordnung der Lunge herzustellen – genauer gesagt ein halbes Kilo pro Charge – und dabei die Verunreinigungen zu entfernen, die Entzündungen hervorrufen», erklärt er mit einem Lächeln. «Dann haben wir eine Lipidformel entwickelt, die nicht nur gut verträglich ist, sondern auch in Nebel umgewandelt werden kann, so dass sie per Aerosol in die Lunge gelangt.»
Streng geheim
Welche Lipide? Frank DeRosa weicht aus. Das ist ein Geheimnis, kein Zweifel. Translate Bio testet diese Therapie derzeit in einer Phase I/II-Studie, die den Vorteil hat, dass sie bei allen Mukoviszidose-Patienten anwendbar ist, unabhängig von den CFTR-Genmutationen, die ihre Krankheit verursacht haben.
Dieselbe Logik könnte auf andere chronische Krankheiten angewandt werden. Der grosse Vorteil der industriellen RNA-Produktion, den wir bei Moderna und Biontech gesehen haben, besteht darin, dass dieselbe Fabrik verschiedene Typen für verschiedene Indikationen herstellen und die Produktion innerhalb weniger Wochen anpassen kann. Wie ein Gespenst taucht allerdings jedes Mal die Frage des RNA-Transports, ob als Bote, Störfaktor oder selbstreplizierend, auf.
Bei den prophylaktischen Impfstoffen ist es ganz einfach: kleine Dosen, grosse Wirkung dank der verstärkenden Wirkung des Immunsystems. Und vielleicht bald auch Mikrodosen von weniger als ein Mikrogramm mit selbstreplizierender RNA. Dadurch ist das Risiko geringer, dass sich Lipid-Nanopartikel im Körper anreichern und schädliche Nebenwirkungen verursachen. In Stockholm hat Peter Liljeström eine Impfstoffplattform entwickelt, die die Produktion selbstreplizierender RNA aktiviert, um die Produktion von Antigenen gegen Viren wie HIV, Ebola, Chikungunya und neuerdings das Coronavirus zu steigern.
Selbstgesteuerte Raketen
Erinnern Sie sich an Andrew Geall, den Forscher, der 2013 bei Novartis einen Impfstoff gegen die Vogelgrippe entwickelt hat (siehe Folge 7)? Es war selbstreplizierende RNA. Andrew Geall ist jetzt wissenschaftlicher Direktor von Precision Nanosystems in Vancouver, ein weiteres von Pieter Cullis gegründetes Unternehmen. Gemeinsam mit Forschern der Universität Yale arbeitet er an der Entwicklung eines Impfstoffs auf der Grundlage selbstreplizierender RNA. Dieser Impfstoff kann ein Immungedächtnis einrichten, um häufige Reinfektionen im Falle von Malaria zu vermeiden.
Andrew Geall hat ausserdem gerade Replicate Biosciences in San Diego mitgegründet, um die Fähigkeit selbstreplizierender RNAs zu nutzen, die sich vermehren und grosse Mengen von Antigenen produzieren. So soll die Fähigkeit des Immunsystems zur Krebsbekämpfung verstärkt werden. «Die Idee ist, Krebszellen zu zerstören, die gegen herkömmliche Medikamente resistent geworden sind», erklärt er in seiner Küche. «Man schätzt, dass neunzig Prozent der Krebstodesfälle auf eine durch die Evolution des Tumors verursachte Arzneimittelresistenz zurückzuführen sind. Wir entwickeln neue Behandlungen, um diese Resistenz zu verhindern und umzukehren.»
Andrew Geall ist aber ebenso der Meinung, dass die Frage unabhängig von der Art der RNA immer dieselbe ist: Wie bekommt man sie in die richtigen Zellen? Das Erreichen der Leber über den Blutkreislauf nach einer Infusion, wie im Fall von Alnylam mit seinen interferierenden RNAs, oder der Lunge mit seinen mRNAs in Aerosolform wie bei Translate Bio ist direkt genug, damit sie auf dem Weg nicht verloren gehen. Bei anderen Organen und vor allem beim Ansteuern der richtigen Zellen im Inneren wird es jedoch schwieriger.
Sie erreichen ihr Ziel nicht
Bei Krebserkrankungen ist der Weg über das Immunsystem wirksam, weil es sich auf Antikörper und weisse Blutkörperchen stützt, die gelernt haben, die zu beseitigenden Zellen zu erkennen. Der Ansatz ist systemisch. Kompliziert wird es jedoch, wenn man RNAs in bestimmte Krebszellen und nicht in deren Nachbarzellen bringen will. Die derzeitigen Methoden, um diese anzupeilen, sind noch nicht sehr effektiv», sagt Pieter Cullis. Es ist immer noch sehr schwierig, Moleküle hinzuzufügen, die sie leiten könnten, wie monoklonale Antikörper oder Liganden. Das sind Moleküle, die sich von Natur aus an bestimmte Rezeptoren binden. Sie sind kurzlebig und erreichen daher ihr Ziel nicht. Laut Frank DeRosa ist dies bei Organen wie den Nieren, dem Herz, dem Knochenmark oder dem Gehirn noch schwieriger. «Vor allem, wenn man eine bestimmte Art von Zellen in diesen Organen anvisieren will.»
Das schreckt Bioingenieure wie Robert Langer jedoch nicht ab. «Um ein Nanopartikel spezifisch für einen Zelltyp herzustellen, müssen zunächst Rezeptoren auf den Zellen identifiziert werden, um den richtigen Suchkopf hinzuzufügen, der die RNAs und ihre Vektoren zu ihren Zielen führt. Es gibt mehrere Möglichkeiten, dies zu tun. Wir haben zum Beispiel Liganden entwickelt, die spezifisch für Endothelzellen (auf der Oberfläche von Gefässen, Anm. d. Red.) sind.»
Moderna erforscht in einer Phase-II-Studie mit AstraZeneca einen besonders erfinderischen Weg, um eine Herzinsuffizienz durch die Herstellung eines Proteins zu beheben, das die Sauerstoffversorgung des Herzmuskels erhöht. Die wissenschaftliche Leiterin des Unternehmens, Melissa Moore, erklärt mit unverkennbarer Freude: «Wir fügten eine microRNA in die Sequenz dieser mRNA ein. Es wirkt wie ein Schalter, der die Expression der mRNA verhindert, wenn sie nicht im richtigen Zelltyp vorkommt.»
Wir sind Proteine!
Es ist dieser Erfindergeist, der in den nächsten zehn Jahren die Gewinner ausmachen wird. Proteine erledigen so ziemlich alles in unserem Körper. Sie geben unseren Zellen ihre Struktur, tauschen Nachrichten aus, regulieren die Funktionen unserer Organe, sorgen für unser Wachstum, verteidigen uns, versorgen uns mit Sauerstoff… In gewisser Weise machen uns die Proteine aus. Die Möglichkeit, sie nach Bedarf zu produzieren oder defekte mit RNA zu korrigieren, eröffnet ein nahezu unbegrenztes therapeutisches Feld.
Es ist das Versprechen personalisierter Behandlungen für Krebserkrankungen, die bei jedem Patienten anders sind, der Regeneration von Organen, die versagt haben, oder der Ausweitung des präventiven Prinzips von Impfstoffen, die uns weit über Viren und andere Mikroben hinaus schützen.
Natürlich sind noch lange klinische Studien und neue «intelligente Butterstoffe» erforderlich, um das Potenzial dieser Therapien in die Realität umzusetzen. Investoren und Unternehmer stehen bereits in den Startlöchern. Aber es wird natürlich auch Enttäuschungen geben. Sicher ist jedoch, dass die RNA-Aussenseiter, durch das Überspringen der DNA-Etappe, nun im Zentrum der Molekularbiologie stehen. Und dass wir dieses Mal nicht dreissig Jahre warten müssen.
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